di Fiorello Cortiana

 Un’Informazione intelligente origina la vita: i fattori presenti nei 5 stadi di differenziazione delle cellule staminali che determinano il destino delle cellule sane e patologiche: una scoperta tutta italiana rivela come sono costituiti i programmi informativi che differenziano le cellule staminali. Il ruolo specifico di ciascuno di essi nella riparazione dei danni che causano le malattie degenerative e nell’attivazione dei geni che bloccano l’invecchiamento cellulare”.

 

Conosco Pier Mario Biava dalla metà degli anni ‘80 e ne ho sempre ammirato la discrezione, notevole quanto la sua competenza e la sua tenacia. Se c’è stato un rilievo che gli ho mosso è l’eccessiva educazione nel relazionarsi e nel confliggere con le culture e i modelli riduzionisti, quindi con i loro devastanti effetti quotidiani. La competizione dello scienziato conosce la pazienza e la forza dei risultati.

Il comune impegno ecologista, con il suo retroterra epistemologico complesso, mi ha consentito di comprendere le sue intuizioni e di condividere, anno dopo anno,  la loro conferma a seguito delle ricerche. Nel lavoro di Biava ho trovato la concretizzazione della proposta di Gregory Bateson sulla “struttura che connette”, l’efficacia del cambio di paradigma proposto da Ervin Laszlo con l’approccio sistemico al campo della vita, l’ambizione semplice di Edgar Morin a “pensare come pensa la natura”, la constatazione incoraggiante di Giulio Sapelli a superare i vincoli del riduzionismo meccanicista non considerandoli limiti assoluti, cercando quindi altre vie. Proprio la sintonia con queste persone, provenienti da discipline diverse, costituisce la migliore dimostrazione della fecondità creativa dell’abbraccio tra la sfera biologica e la sfera antropologica con le sue estensioni cognitive digitali e tecnologiche.

Il suo contributo particolare è legato alla relazione rispettosa ed efficace  con i cicli, le reti e i tempi del vivente: Pier Mario Biava non ha esercitato alcuna forma di Hybrys presuntuosa creando la vita attraverso modificazioni genetiche. Con tenacia, rispetto, curiosità e umiltà, ha cercato di capire la natura costitutiva del vivente e dei suoi stadi evolutivi.

Così ha trovato la via e il codice di comunicazione e di relazione informazionale con il discorso della vita.

Oggi presenta i risultati prodotti con la collaborazione di 23 università italiane sulle nuove frontiere per la riprogrammazione cellulare per determinare il destino delle cellule staminali sane e patologiche.

 

Le premesse di una ricerca che ha cambiato il paradigma scientifico.

In un articolo pubblicato nel 1988 su Cancer Letter da Pier Mario Biava e collaboratori dell'Istituto di Medicina del Lavoro dell'Università di Trieste insieme a ricercatori dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano veniva fin dalle premesse descritto come il lavoro, che veniva presentato, partiva dall'ipotesi che i tumori fossero patologie reversibili, sulla base di osservazioni scientifiche che dimostravano come fattori del microambiente embrionario fossero in grado di riprogrammare le cellule tumorali, riconducendole ad un comportamento normale.

Dopo quel primo lavoro gli studi di Biava sono continuati nel tempo con la collaborazione di diversi Istituti Universitari: l'Università La Sapienza di Roma, l'Università di Pisa e l'Università di Bologna, oltre che con Università straniere ( Biava ha pubblicato articoli con il Prof. Janis Klavins della Cornell University di New York, con il Prof. Richard Ablijn, scopritore del PSA, il primo marker descritto nel tumore della prostata, con Stewart Sell che ha studiato in modo approfondito la biologia delle staminali del fegato ecc.). Queste ricerche sono state portate avanti per un periodo abbastanza lungo senza suscitare interesse nella comunità scientifica, in quanto la maggior parte dei ricercatori e degli oncologi rivolgevano la loro attenzione e le loro ricerche nel mappare il DNA e individuare i singoli geni che potevano essere importanti come cause dei tumori. Nel frattempo però le ricerche di Biava e collaboratori in un arco sufficiente lungo di tempo avevano permesso di individuare i vari meccanismi molecolari con cui i fattori di differenziazione  delle cellule staminali normali, prelevati dall'embrione di Zebrafish (era stato scelto detto embrione perchè esso è il modello più studiato del differenziamento embrionario) fossero in grado di differenziare o di condurre alla morte cellulare programmata le cellule tumorali. Non solo, ma erano state individuate da quali sostanze fossero costituiti tali fattori ed erano state identificate, con gas cromatografia- spettrometria di massa, le singole molecole che entravano nella composizione dei diversi networks differenziativi.

 

Lo studio sistematico del codice organizza la vita: il codice epigenetico

Questi studi avevano permesso di capire che quello che veniva studiato era il codice che oggi viene definito "epigenetico", ovvero il codice che nel momento in cui la vita si forma è presente nella sua totalità nell'embrione, mentre negli individui adulti è presente nei singoli organi solo in modo molto parziale. Allorchè all'inizio di questo secolo, dopo che la sequenziazione di tutti i geni del DNA era terminata e si era capito che il codice genetico, su cui si erano basate tutte le speranze di poter cambiare i destini delle cellule, da solo non sapeva fare assolutamente nulla (funziona come un hard disk di un computer che deve essere programmato) anche la comunità scientifica, che ha sempre detenuto il potere e ha determinato le scelte più importanti dei campi del sapere su cui intervenire, ha iniziato a rivolgere l'attenzione altrove.

Così l'attenzione dei ricercatori, oltre che sul codice genetico, si è spostata sul codice epigenetico.
A questo punto gli studi di Biava erano già molto avanti ed avevano permesso di capire che l'utilizzo in modo specifico e selettivo di detto codice epigenetico era in grado di determinare il destino delle cellule staminali normali e patologiche: si trattava di un vero e proprio codice di regolazione in grado di attivare o disattivare i vari geni su cui si voleva intervenire.

I risultati che ora si vogliono comunicare sono stati fatti con un progetto di ricerca condotto sotto l'egida del Istituto Nazionale Biostrutture Biosistemi Consorzio Interuniversitario, costituito da 23 università italiane, a cui è stato presentato un piano di ricerca finanziato da una Multinazionale finlandese, la ditta Warstila, che produce grandi motori marini. (Biava aveva tenuto circa 3 anni fa una conferenza a Trieste a cui era presente l'Ing. Razeto, attuale Presidente di Confindustria della Venezia Giulia e Presidente e Amministratore Delegato di Wartsila, al quale era piaciuta la ricerca sulla regolazione epigenetica delle cellule tumorali ed in modo totalmente filantropico aveva deciso di finanziarla). Biava in quel periodo stava già collaborando con Carlo Ventura, Professore Ordinario di Biologia Molecolare all'Università di Bologna e così questi due studiosi insieme avevano chiesto di finanziare l'Istituto Nazionale Biostrutture Biosistemi Consorzio Interuniversitario, di cui il Prof. Ventura è anche coordinatore per una parte di Istituti Universitari. Venne firmata una convenzione fra il Presidente di AMEC, Fabio Burigana (Associazione Medicina e Complessità del Friuli Venezia Giulia) a cui Wartsila aveva devoluto i soldi, ed il consorzio interuniversitario.

La Direzione Scientifica delle ricerche veniva affidata a Biava e a Ventura. Gli studi di questi 2 ultimi anni condotti sulle cellule staminali adulte umane isolate dal tessuto adiposo hanno portato a chiarire aspetti fondamentali sul ruolo di regolazione del codice epigenetico a livello del DNA codificante. Biava, che nel frattempo aveva individuato nell'embrione di Zebrafish tutti i 5 stadi di differenziazine delle cellule staminali, aveva fornito le sostanze presenti nei 5 diversi stadi al Prof. Ventura (si tratta per oltre il 90% di proteine e per una piccola percentuale di acidi nucleici con  attività regolatoria sul del DNA). Così all'Università di Bologna sono stati condotti i diversi esperimenti che hanno evidenziato risultati importanti.

 

Le diverse funzioni e le incredibili attività regolatorie del codice della vita

Intanto è stata individuata una frazione del codice epigenetico, che per la prima volta nel mondo, si è rivelata  in grado di mantenere attivi in modo naturale, senza manipolazioni genetiche, i geni staminali in grado di impedire l'invecchiamento cellulare (si tratta degli stessi geni che Shinya Yamanaka, che per questo nel 2012 aveva vinto il Nobel, aveva introdotto in modo artificiale con un retrovirus in una cellula differenziata, la quale però non può essere utilizzata senza rischi proprio a causa delle manipolazioni subite: nelle ricerche di Biava e Ventura invece le cellule rimangono giovani senza subire manipolazioni, proprio sulla base di una regolazione fisiologica dei geni staminali).

Inoltre si è confermato che un'altra parte del codice epigenetico è in grado al contrario di rallentare la moltiplicazione cellulare, differenziando le cellule o a inducendone la morte cellulare programmata (questo si era già visto con i processi di moltiplicazione alterati come avviene in patologie quali il cancro o la psoriasi). Infine si è dimostrato che una ridondanza di fattori del codice epigenetico è in grado di impedire in modo molto significativo la degenerazione delle cellule nervose (ciò avviene perchè inizialmente la ridondanza di fattori, ovvero di tutti i fattori presenti dall'inizio alla fine del processo di differenziazione, dapprima espande il numero di cellule staminali e poi le differenzia nel tessuto specifico).

Gli studi sono ancora in corso per capire sempre meglio come il codice epigenetico, che è il vero e proprio codice che da origine alla vita, sia in grado di riparare i tessuti e quindi di poter essere usato in medicina rigenerativa, in particolare nelle patologie in cui si richiede il trapianto di cellule staminali. Detti regolatori epigenetici possono infatti potenziare gli effetti positivi legati al trapianto di cellule staminali ed in futuro di sostituirsi al trapianto stesso, considerato che è stato dimostrato che gli effetti benefici del trapianto di cellule staminali non sono dovuti alle cellule trapiantate, ma ai fattori che esse producono. Tali fattori sono quelli prelevati dall'embrione di Zebrafish che, come si è detto, sono proteine ed acidi nucleici con proprietà regolatorie, che per altro si è dimostrato essere gli stessi della specie umana. Sia Biava che Ventura alla fine hanno sottolineato come detti studi rendono obsolete le ricerche che riguardano le manipolazioni genetiche e gli interventi artificiali sul DNA e come tutta l'attenzione venga ora spostata sulle terapie di regolazione. 

 

Una rivoluzione epocale: il cambio del paradigma scientifico.

Giulio Sapelli Professore di Storia Economica all'Università Statale di Milano, amico di Biava da una vita, del quale ha seguito tutti i momenti salienti della ricerca e di cui conosce tutte le difficoltà incontrate, sottolinea  come le innovazioni scientifiche più che da grandi organizzazioni che battono sentieri, che danno certezze di conseguire dei risultati, i quali però non cambiano le prospettive globali, arrivino da un modo di pensare diverso, da un pensiero laterale, che di fronte ad ostacoli che a volte paiono insormontabili, li aggira seguendo strade insolite.

Biava  si è confidato spesso con Sapelli e gli ha riferito come di volta in volta intendeva superare gli ostacoli, cambiando il modo di pensare con cui intendeva affrontare le difficoltà: così da ricerche inizialmente molto riduttive centrate sugli studi di singole specifiche molecole è dovuto passare ad una visione complessa basata sullo studio delle reti di relazioni e sui networks di molecole che nel loro insieme rappresentano programmi di regolazione di reti di geni. Alla fine quello che a Biava è risultato chiaro è che la vita si organizza sulla base di programmi informativi che forniscono, alla stregua di applicazioni, pacchetti di istruzioni precise: queste sono unità inscindibili, che non vengono utilizzate se vengono frammentate.

D’altra parte la ricerca più attuale e moderna ha dimostrato come questi fattori di regolazione vengano trasferiti alle cellule come pacchetti informativi diversi, contenuti in vescicole, chiamate esosomi, che hanno come targets specifici cellule specifiche, in base ai contenuti informativi, ovvero ai fattori di regolazione specifici, che essi trasportano. In pratica l’informazione trasportata contiene anche l’indirizzo a cui queste informazione deve essere trasferita. Si è arrivati così ad un cambio di paradigma scientifico come sottolineato dal Professor Ervin Laszlo, Presidente del Club di Budapest e Filosofo della Scienza e della Teoria dei Sistemi, il quale ha sottolineato come le ricerche presentate abbiano comportato un diverso modo di pensare ed un diverso tipo di pensiero, che sposta il baricentro della visione della biologia e della medicina da un paradigma meccanicistico, dove l'uomo e il vivente sono visti come aggregati meccanici su cui si può intervenire in modo artificiale per cambiarne il comportamento, ad una visione sistemica che vede il vivente come una rete informativa che va regolata in modo fine e fisiologico.

La medicina sta andando incontro al cambiamento che ha già subito la fisica, che da una visione meccanicistica è passata alla fisica dei quanti e della relatività. Per detto motivo Laszlo e Biava hanno scritto insieme il Manifesto del Nuovo Paradigma in Medicina, che è stato sottoscritto e condiviso da moltissimi medici, biologi, psicologi, psichiatri.